In vitro mechanism for downregulation of erα expression by epigallocatechim gallate in ER+/PR+ human breast cancer cells

Abstract

La prolungata esposizione agli estrogeni rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del carcinoma mammario, pertanto la terapia antiestrogenica è considerata l’approccio terapeutico di elezione per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente a tutti gli stadi. Purtroppo, spesso ci può essere una ricomparsa del tumore che si manifesta come conseguenza dello sviluppo di una resistenza ormonale secondaria. A tal proposito, sostanze in grado di down-regolare il recettore estrogenico, in grado di esercitare una tossicità minima e di agire su bersagli multipli, stanno suscitando un notevole interesse dal punto di vista clinico. Negli ultimi anni l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), un composto polifenolico presente nel tè verde, ha suscitato una significativa attenzione per le sue proprietà chemio-preventive e antitumorali. In particolare, in questo studio si è cercato di delineare il meccanismo molecolare attraverso il quale EGCG regola l’espressione di ERα in cellule di carcinoma mammario ER+/ PR+. I dati del presente lavoro hanno mostrato che EGCG down-regola ERα dal punto di vista di proteina, di mRNA e di attività del promotore genico con una concomitante riduzione del segnale genomico e non genomico di ERα. Noi dimostriamo che questi eventi sono mediati dall’attivazione del signaling p38MAPK/CK2 che porta al distacco dell’isoforma B di PR da hsp90 e di conseguenza alla sua traslocazione nel nucleo. I nostri saggi EMSA e ChIP hanno rivelato che, sotto trattamento con EGCG, PRB è reclutato all’emisito contenente elementi di risposta al progesterone (half-PRE site) presente sul promotore di ERα. Questo avviene contemporaneamente alla formazione del complesso con i corepressori N-Cor e HDAC1 che induce quelle alterazioni nella struttura della cromatina, come la de acetilazione, che bloccano l’accessibilità al promotore da parte dell’RNA polimerasi II che viene così spiazzata. I dati del presente lavoro permettono di delineare un nuovo modello secondo il quale EGCG down-regola ERα con una conseguente azione inibitoria sulla proliferazione delle cellule di carcinoma mammario ER+/PR+.