Action of the E2/ERβ/PTEN signaling in the metabolic reprogramming of TCam 2, human melanoma cell line
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De Rose, Daniela
Andò, Sebastiano
Aquila, Saveria
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Dottorato di Ricerca in Medicina Traslazionale. Ciclo XXXI; I tumori maligni più abbondanti nella popolazione maschile di età
compresa tra i 17 ed i 45 anni, sono i tumori delle cellule germinali
(GCTs). Essi comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie in termini
istologici, di marker d’espressione ed età di manifestazione. I tumori
delle cellule germinali testicolari negli adolescenti e negli adulti
(TGCTs) possono essere classificati in tumori seminomatosi (GCT di
tipo II) e non seminomatosi. Nel nostro studio prenderemo in
considerazione il GCT di tipo II, utilizzando come modello sperimentale
la linea cellulare TCam2, ad oggi unica al mondo ampiamente
caratterizzata e comprendente tutte le caratteristiche del seminoma
umano, originata dalla lesione primaria di un seminoma testicolare
sinistro di un paziente di 35 anni. La difficoltà di avere un modello
cellulare valido per i tumori seminomatosi è il motivo principale che
rende il tumore testicolare uno dei tumori meno studiati. La ricerca sul
cancro testicolare continua ad investigare e studiare terapie volte ad
indurre la morte nelle cellule tumorali. Recentemente, il metabolismo
energetico è considerato un obiettivo innovativo nelle terapie
antitumorali, in quanto le alterazioni metaboliche sono una caratteristica
comune dei tessuti cancerosi.
Il fenotipo metabolico maggiormente caratterizzante e per prima
osservato nelle cellule cancerose è quello conosciuto come Effetto
Warburg, che prevede la produzione di ATP attraverso la glicolisi invece
che attraverso la fosforilazione ossidativa, anche in presenza di normali
concentrazioni di ossigeno (Barger JF et al. 2010).
Tuttavia, la riprogrammazione metabolica nei tumori si estende oltre
l'Effetto Warburg. In effetti, la teoria classica sul metabolismo delle cellule tumorali (aumento dell'attività glicolitica e down-regolazione
della fosforilazione ossidativa) è ancora oggetto di indagini in quanto
numerosi studi hanno dimostrato che le cellule tumorali possono vivere
in un ampio spettro di stati bioenergetici che variano dalla predominanza
del fenotipo glicolitico, glicolitico parzialmente ossidativo, fino a quello
prevalentemente fosforilativo (Smolková K et al. 2011).
Gli estrogeni ed i loro recettori, sono in grado di modulare diversi aspetti
del metabolismo cellulare come quello glucidico o lipidico,
un’alterazione dei loro pathways trasduzionali è stata correlata infatti
allo sviluppo di malattie metaboliche (Faulds Malin Hedengran, 2012).
Nel nostro precedente studio abbiamo evidenziato un link tra ERβ/PTEN
che attivato dall’estradiolo, induce la morte di tali cellule mediante
autofagia e necroptosi (Guido C. et al. 2012). Poiché, morte cellulare e
metabolismo energetico sono strettamente correlati, abbiamo ipotizzato
che il link E2/ERβ/PTEN possa indurre una alterazione anche nella
riprogrammazione metabolica nelle cellule di SE. Il ruolo di PTEN nella
sopravvivenza e proliferazione cellulare è stato già riportato, inoltre
PTEN è in grado di influenzare alcuni pathways metabolici come il
metabolismo del glucosio (Madeline B, 2002), ed il metabolismo lipidico
(Qiu W. 2008; Juan Liu, 2012; Ana Ortega-Molina and Manuel Serrano,
2013). Lo scopo di questo studio è quello di investigare un potenziale
cross-talk funzionale tra E2, ERβ e PTEN nell’interferire sulla
riprogrammazione metabolica delle cellule TCam2 di seminoma umano,
così da ampliare le nostre conoscenze sul ruolo e sulla regolazione del
gene PTEN oltre che sulla biologia di questo tipo di tumore.
I nostri dati evidenziano un nuovo ruolo dell’ERβ come tumor
suppressor, indicando che il meccanismo attraverso cui l’E2 induce la morte delle cellule TCam2 avviene anche attraverso l’alterazione della
riprogrammazione metabolica in cooperazione con il gene PTEN.
Ad oggi, il metabolismo di questa linea cellulare non è stato ancora
investigato e pertanto il nostro lavoro contribuirà a migliorare le
conoscenze su questo aspetto della biologia del seminoma umano.
Concludendo, i nostri risultati supportano l’idea di una dipendenza
estrogenica del tumore testicolare come già riportato in letteratura,
indicando l’ERβ come possibile target terapeutico per il trattamento di
questa condizione patologica.; Università della CalabriaSoggetto
Testis; Cancer; Phosphatidylinositols; Estrogens
Relazione
BIO/16;